Гемофилия в Молдове

                                                     200 лет назад немецкий врач Христиан Нассе постулировал наследственную передачу гемофилии исключительно по мужской линии. Сегодня это утверждение Нассе, которое он сформулировал как аксиому, носит название «закон Нассе». Строго научное его доказательство стало возможным только через 100 лет, после появления науки генетики и хромосомной теории наследственности.

Американский приоритет

Закономерность передачи несвертываемости крови от деда к внуку через внешне здоровую мать ребенка Нассе описал в статье «О наследственной склонности к смертельным кровотечениям» (Vone inererblichen Neigungzutodlichen Blutungen). Статья вышла в первом номере немецкого научного журнала «Архивы медицинской практики» (Archive von medizinischen Erfahrungen) за 1820 год. Но, как выяснилось потом, раньше Нассе ту же самую закономерность описал врач Джон Отто из американского города Филадельфия.

Доктор Отто в своих «Отчетах о геморрагической предрасположенности в некоторых семьях» (An Account of an Hemorrhagic Disposition in certain Families), опубликованных в 1803 и 1805 годах, проследил эту болезнь с 1720 года у потомков двух женщин по фамилиям Смит и Шепперд из городка Плимут в штате Нью-Гемпшир. В семьях их дочерей, внучек, правнучек и праправнучек все мальчики рано умирали от несвертываемости крови, а девочки были здоровыми.

В 1813 году другой американский врач, Джон Хей, из штата Массачусетс опубликовал в The New England Journal of Medicine («Медицинский журнал Новой Англии») «Отчет о поразительной предрасположенности к геморрагии многих представителей одной и той же семьи». Как видно из названия его статьи, которое почти дословно совпадает с названием статей доктора Джона Отто, доктор Хей знал о работах коллеги из Филадельфии и, по сути, провел точно такое же генеалогическое расследование причин гемофилии, как доктор Отто. Более того, некоторые больные, которых он опрашивал насчет их родословной, оказались родственниками тех больных гемофилией, которые фигурировали в отчетах доктора Отто.

Начал Хей свое расследование с потомков больного гемофилией мистера Оливера Эпплтона, который жил в городке Ипсвич за 100 лет до этого, и, прослеживая его родословную, обнаружил, что отец мистера Эпплтона, живший в Плимуте, штат Нью-Гемпшир, женился на некой мисс Смит из Плимута. Доктор Хей съездил в доктору Отто, благо расстояние между упомянутыми выше городками Новой Англии не превышало 70 км, чтобы уточнить, не ту ли мисс Смит имел в виду его коллега в своих отчетах десятилетней давности. Оказалось, что ту самую! Население Новой Англии тогда было небольшое, проследить родословную здешних американцев, даже если они имели такую распространенную фамилию, как Смит, не представляло большого труда.

Выходит, что по справедливости приоритет открытия наследования гемофилии (геморрафилии, как тогда говорили врачи) по женской линии принадлежит американским докторам Отто и Хею. Но в те годы американская наука находилась в зачаточном состоянии, мало кто в Европе следил за американской научной периодикой. Так в медицине появился «закон Нассе», а не «закон Отто—Хея».

Генетика как предчувствие

Христиан Нассе был известным корифеем европейской медицины своего времени, его научные труды читали и цитировали. Он специализировался по психиатрии и был одним из основоположников соматической психиатрии. В те годы шел спор между «психиками» и «соматиками», как его потом назвали историки медицины. Обе стороны, как это часто бывает при концептуальных научных спорах, придерживались крайних позиций.

Если причиной безумия была психика человека, то это был его духовный мир, то есть его мысли в чистом виде. Если же он сходил с ума из-за физиологических или травматических нарушений, то только они были причиной безумия, даже если это было несварение желудка. В общем, menssanaincorporesano, как говорили древние римляне, что в дословном переводе означает «в здоровом теле здравый ум».

Как показало время, правы были и те, и другие. Но интересно другое: с чего вдруг психиатр Нассе занялся исследованием гемофилии. Тогда доктора не имели такой узкой специализации, как сейчас. Доктор Нассе, например, оставил потомкам двухтомный учебник по общей терапии и трехтомный по общей патологии. Но гемофилия — очень редкая болезнь, да и Нассе обратился к ней лишь один раз, в 1820 году, и больше никогда к ней не возвращался.

По-видимому, его закон был классическим «попутным открытием». На «наследственную склонность к смертельным кровотечениям» исключительно у мужчин он, вероятно, натолкнулся, пытаясь выявить половой диморфизм при наследовании психических расстройств у мужчин и женщин. Это сейчас известно, что шизофренией мужчины и женщины болеют одинаково часто, а аутизм встречается у мальчиков в четыре раза чаще, чем у девочек. Во времена Нассе и на протяжении многих веков до него сексизм в психиатрии был нормой: женщины априори считались психически менее устойчивыми.

Резон в этом был: наиболее часто встречающееся психическое расстройство — депрессия — действительно, как подтвердило время, больше присуще женщинам, а биполярное расстройство у них сопровождается более яркими маниакальными эпизодами. И старческая деменция у женщин наблюдается чаще, хотя последнее связано скорее с их более продолжительной жизнью. Но как бы то ни было, гемофилия при наследовании демонстрировала не статистическую, а функциональную закономерность: смертельно опасная несвертываемость крови была исключительно мужской болезнью, от нее умирали только мужчины, а для женщин она словно не существовала.

Почему гемофилией не страдали женщины, объяснить наука того времени не могла. Этиология сцепленных с полом заболеваний до появления науки генетики оставалась вещью в себе. Поэтому Нассе сформулировал открытую им закономерность как аксиому: не болеют женщины гемофилией — и все тут! Но при этом они передают болезнь всем своим детям мужского пола — и это тоже надо воспринимать как неоспоримый факт.

Гемофилия и обрезание

Параллельно научному подходу к изучению гемофилии историками медицины был прослежен чисто эмпирический опыт ее открытия и предупреждения в иудейской религии, который дался правоверным евреям очень дорогой ценой. Наиболее подробно это описано в труде «Гемофилия в Талмуде и раввинских писаниях» известного историка еврейской медицины и еврейской медицинской этики Фреда Рознера, опубликованном в 1969 году. Этот уже ставший классическим труд можно почитать на английском языке в интернете.

В течение многих веков ученые толкователи устных традиций еврейского народа — притчей, сентенций, проповедей, поэтических гимнов народу Израиля и Святой земле, легенд, а также письменных Торы и Талмуда — занимались их кодификацией, то есть приводили их в строгую систему, которой было бы удобно пользоваться. В известной степени они составляли гражданский и уголовный кодексы для верующих. Работа была сложная: надо было примирить противоречивые мнения и утверждения, а принципа, согласно которому с канонизацией закона отменяется противоречащий ему ранее, в еврейском религиозном праве избегают — такой уж был, и есть в нем плюрализм мнений, и ничего с этим не поделать.

Но в том, что касалось смертельного исхода от кровотечения при обрезании младенцев, плюрализм в конечном итоге удалось победить. Правда, потребовалась тысяча лет, чтобы кодифицировать описанное в Талмуде семейное кровотечение от гемофилии. Там было сказано, что брат или сестра двух братьев, умерших от кровотечения после обрезания, не могут быть обрезаны. То есть от кровотечения должны были умереть два младенца, прежде чем родителям позволялось не делать обрезание третьему родившемуся у них ребенку. Это должно было исполняться только в отношении братьев и сестер или двоюродных братьев по материнской линии (то есть была признана только прямая передача заболевания от матери). Во всех еврейских источниках, писал Фред Рознер, отсутствует упоминание о ребенке, чьи дядья по материнской линии умерли от кровотечения после обрезания.

В XI веке духовный лидер испанских евреев раби Ицхак бен Яаков Альфаси в своем своде еврейских законов «Сефер ха-Галахот» сохранил это талмудическое правило. Оно же осталось в сводах законов, кодифицированных в XII веке Маймонидом, в XIV веке — Якобомбен Ашером и Ашером Бен Йехиэлем, в XVI веке — Каро и Иссерлесом, в XVIII веке — Азулаем, Райшером и Ландау. Только начиная с XIX века правоверным иудеям разрешалось не жертвовать двумя младенцами подряд, рожденными от женщины—носительницы гемофилии, чтобы уберечь от смерти при обязательном обрезании третьего. Современные раввинские авторитеты распространяют это правило на любого ребенка, даже первенца, у которого диагноз «гемофилия» может быть установлен с помощью современных исследований.

Генетика как доказательство

Причина бессимптомного носительства гена гемофилии у женщин стала понятной только после того, как в 1920-е годы появилась теория хромосомной наследственности. Оказалось, что причиной гемофилии является мутация в половой Х-хромосоме человека. У мужчин набор половых хромосом состоит из Х-хромосомы и Y-хромосомы (XY). У женщин — из двух одинаковых Х-хромосом (ХХ). Мутантный ген заболевания — рецессивный, то есть если у женщины во второй Х-хромосоме ген нормальный, то она здорова.

Нормальный ген в одной Х-хромосоме из пары половых хромосом ХХ вполне справляется с обеспечением организма всеми необходимыми белками, чтобы кровь в открытой ране или в лопнувшем сосуде свертывалась достаточно быстро. У мужчины с набором половых хромосом XY рецессивный мутантный ген, доставшийся ему вместе с Х-хромосомой от матери, компенсировать нечем (парного гена — аллеля, как говорят генетики, в Y-хромосоме просто нет). В этом случае родившийся мальчик обречен на гемофилию.

Мутантный ген наследуется по законам Менделя, и потому, если мальчику достанется от матери из ее пары Х-хромосом здоровая по гену гемофилии Х-хромосома, он родится здоровым, с нормальной свертываемостью крови. Теоретическая вероятность этого — 25%, но на самом деле примерно вдвое меньше, потому что, как показывают современные исследования, мутации могут возникать в период формирования материнской половой клетки.

Также теоретически у отца, больного гемофилией, и матери—носительницы мутантного гена может родиться дочь с мутантными аллелями в обеих Х-хромосомах. Но практически этого не происходит, потому что в таких случаях на четвертой неделе беременности, когда у плода начинает формироваться кровь, происходит выкидыш из-за его нежизнеспособности.

Вот так и получается, что женщина может быть только носительницей мутантного гена гемофилии в его рецессивном (спящем) состоянии. А больными несвертываемостью крови рождаются только мальчики. Почему природа не абортирует их на четвертой неделе внутриутробной жизни, как гомозиготных по мутантному гену девочек,— вопрос бессмысленный. Потому что она — природа — не считает нужным это делать.

И все-таки в истории медицины описано около 60 случаев, когда женщины болели гемофилией, демонстрируя те же симптомы, что и мужчины. Как это получилось — однозначного ответа у науки пока нет, одни гипотезы. Это могло происходить, когда вопреки всему выкидыша на четвертой неделе беременности не происходило и плод продолжал развиваться до родов. Второй вариант — мутация гена, произошедшая уже после рождения девочки, в результате которой у нее возник дефицит факторов свертывания в крови.

Считается, что именно такая мутация произошла у английской королевы Виктории, у которой появилась гемофилия не по наследству от родителей, а denovo. В противном случае, единственным объяснением была бы ее супружеская неверность с мужчиной-гемофиликом. Ученый-джентльмен обязан допустить и такую возможность, но не говорить о ней вслух и тем более писать об этом.

Как победить гемофилию

На сегодня различают две разновидности гемофилии, связанной с разными мутациями в разных местах Х-хромосомы. Чаще встречается «классическая» гемофилия А (примерно 80% случаев). Реже — гемофилия В (около 20% случаев). Последнюю называют также болезнью Кристмаса по имени англичанина Стивена Кристмаса, у которого она впервые была идентифицирована британскими врачами в 1952 году.

У нас эту разновидность гемофилии чаще называют «царской болезнью», потому что именно гемофилией В страдал сын последнего российского императора Николая II царевич Алексей. Царевич получил мутантный ген от своей матери — императрицы Александры Федоровны, внучки королевы Виктории.

Сейчас гемофилию лечат, точнее, поддерживают жизнь больных ею пациентов с помощью специальных препаратов. Тот же Стивен Кристмас, больной гемофилией в тяжелой форме, прожил 46 лет и жил бы еще Бог знает сколько, если бы не умер в 1993 году от СПИДа, которым заразился во время одного из бесчисленных в его жизни переливаний крови.

В наши дни можно избавиться от наследственной гемофилии, если включить ее пренатальную ДНК-диагностику в перечень обязательных обследований беременной. Но пока это слишком дорогое удовольствие для болезни, частота которой в среднем равна одному случаю на 10 тыс. (у гемофилии А — 1:7,5 тыс., у гемофилии В —1:40 тыс.). К тому же, как считают ученые, наследственная гемофилия, которая передается из поколения в поколение по женской линии по законам Менделя, составляет только примерно половину случаев этого заболевания. Вторая половина — те самые спонтанные (случайные) мутации, которые возникают на стадии формирования половой клетки или позже, на других стадиях онтогенеза, и выявить их заранее проблематично.

В принципе современная медицина способна справиться с гемофильными и любыми другими болезнетворными спонтанными мутациями, проводя ДНК-диагностику на всех этих стадиях онтогенеза зародыша, начиная с половых клеток. Но здесь дело не только и не столько в экономической нереальности создания подобной службы тотальной ДНК-диагностики. Дело в первую очередь в том, что тогда всем нам без исключения пришлось бы перейти от привычного, созданного природой способа зачатия ребенка к процедуре ЭКО (то есть извлечения из организма будущей матери яйцеклетки, ее тестирования, оплодотворения и снова тестирования эмбриона перед переносом его в матку женщины).

Остается одна надежда окончательно победить гемофилию — каждый раз исправлять мутантный ген методами генной хирургии. Ученые на мышах такое уже проделывали и говорят, что готовы попробовать на людях.

Ася Петухова

https://www.kommersant.ru